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李光伟教授授权医脉通发布，未经允许请勿转载。
导读：早在数十年前，人们已经发现糖尿病与癌症风险增加存在相关性。但在从血糖的轻度升高状态发展为糖尿病...
??Editor：Wong Allen
李光伟教授授权医脉通发布，未经允许请勿转载。
导读：早在数十年前，人们已经发现糖尿病与癌症风险增加存在相关性。但在从血糖的轻度升高状态发展为糖尿病的过程中，胰岛素抵抗、血胰岛素和葡萄糖是否以及如何促进癌症的发生尚未得到充分研究。大庆糖尿病研究——作为世界糖尿病预防史上的一座丰碑，其随访时间长达30年，使得人们有足够的时间来予以探究。
近日，我国糖尿病领域著名专家，中国医学科学院阜外医院李光伟教授及其团队发表了大庆糖尿病研究30年随访的最新分析成果，探讨了“糖尿病和糖尿病前期人群中高血糖和高胰岛素血症是否与癌症发生风险增加有关”、“哪些因素可以预测癌症的发生”以及“降糖治疗对癌症风险的影响”。
专家介绍
李光伟 教授
专家介绍：中日友好医院内分泌首席专家，中国医学科学院阜外医院内分泌学科带头人。中华内分泌代谢杂志副主编、卫生部疾控专家委员会委员，2000年当选为国务院突出贡献专家。曾任七、八届中华医学会内分泌学分会副主任委员。是Elsevier评选最具世界影响力的中国学者之一。其参与和主持的中国大庆糖尿病预防研究被誉为世界糖尿病预防研究的里程碑。
专家评论
李光伟教授：中国的“大庆糖尿病预防研究”是针对糖尿病及其相关的大小血管并发症的预防而设计的。我们研究组过去几年曾对上述相关结果做过详尽的报告。本篇论文是该研究1700名参加者长达30年随访的血糖状态与癌症风险之间关系的队列资料分析的结果。研究报告了中国成人糖尿病患者的高血糖，糖尿病高危人群的胰岛素抵抗/高胰岛素血症和进展为糖尿病与癌症发病率显著增加相关。提示糖尿病人群高血糖的治疗，糖尿病高危人群通过消除胰岛素抵抗/高胰岛素血症征来预防和推迟糖尿病的到来，可能有助于降低高血糖人群中癌症的发病风险。这是一篇有趣的和令人兴奋的论文，它是研究组第一次将糖尿病预防的思维延伸到癌症领域。鉴于我国18岁以上人口中有高达40%的人具有糖尿病或未达到糖尿病诊断标准的轻度高血糖，本研究的这些发现在我国具有重要的公共和个人健康意义。它表明糖尿病预防的后果可能不仅仅局限于心脑血管和肾脏并发症。
随着老龄化程度的提高、糖尿病患病率的上升和心血管疾病发病率的下降，国外专家预计糖尿病人群的癌症可能代替心血管疾病成为主要的临床不良结局，凸显糖尿病人群将面临着心血管和癌症两种慢性致命性结局的双重负担。有鉴于此，研究组为跟踪这一队列30 年来所做的巨大努力和积累的详细资料，将使这篇论文变得十分重要并将对公共和个人健康产生有益的影响。
癌症与糖尿病关系密切
癌症是主要的非传染性疾病之一，也是公共卫生的一大焦点。一项针对2000~2011年中国22项登记数据的分析估计，2015年我国有大约429.2万例新诊断浸润性癌症病例，平均每天新增近1.2万例。GLOBOCAN报道，2018年我国新增癌症确诊病例约428万例，发生癌症死亡286万例，占当时全球所有癌症病例的近24%和癌症死亡人数的30%。
早在20世纪60年代，有研究发现，伴有2型糖尿病（T2DM）病史的人群罹患癌风险更高。2009年，Vigneri等人报道，糖尿病患者发生肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结肠癌/直肠癌和乳腺癌的风险增加。糖尿病与肺癌似乎没有关联。但这种与其他癌症缺乏关联的情况尚无定论。潜在机制可能与高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗和肥胖有关。
近年来对高血糖、高胰岛素血症/胰岛素抵抗与癌症关系的研究不仅集中在糖尿病患者，还扩展到非糖尿病空腹高血糖和高糖化血红蛋白（HbA1c）的受试者，但这些研究结果仅涉及与基础葡萄糖和胰岛素相关的指标。鉴于需要多个血液样本的复杂性，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间的胰岛素曲线下面积（insulin-AUC）很少被研究。
从非糖尿病轻度高血糖状态发展为糖尿病的过程中，胰岛素抵抗、血胰岛素和葡萄糖是否以及如何促进癌症发生尚未得到充分研究，尤其中国尚无有关该主题的初始队列研究。目前尚不确定糖尿病人群中的致癌作用是由胰岛素抵抗、高胰岛素血症还是高血糖本身引起。本研究旨在探讨1986年被诊断为糖尿病、糖尿病前期或糖耐量正常（NGT）的中国成人的癌症预测因素，并随访长达30年。
研究介绍
大庆糖耐量减低（IGT）与糖尿病研究30年随访是一项观察性队列研究，旨在调查糖尿病和IGT人群的长期结局，如糖尿病相关的大血管和微血管并发症和癌症及其相关危险因素。
1985年，110,660例成人在标准化早餐后根据其2小时血糖水平（PG2h）接受糖尿病筛查。初始筛选时，106,704例PG2h<6.7 mmol/L者被排除，其余3956例PG2h≥6.7 mmol/L者接受75 g OGTT以确定糖耐量状态。根据1985年WHO诊断标准，630例被确诊为新诊断T2DM（NDM），576例被确诊为IGT。另外520例与IGT组年龄和性别匹配的NGT受试者作为对照组。所有受试者入组时均无癌症病史。本分析共纳入1700例受试者（611例NDM、575例IGT和514例NGT）。
基线时（1986年），通过标准化访谈收集受试者人口特征和生活方式因素数据，进行临床检查以获得血压、身高、体重和其他关键指标。研究开始时，检测血糖相关指标包括空腹和OGTT 1h及2h的血糖和胰岛素水平。对受试者随访30年，以确定是否患上癌症。在1986年之后20年、23年和30年的随访访谈中，收集所有原始研究受试者的癌症结果。为明确进展为糖尿病和治疗高血糖的药物是否与癌症风险相关，对NGT和IGT受试者的糖尿病进展进行了评估，并收集降糖药相关信息，332例仅用口服降糖药（OHA），234例仅用胰岛素，444例使用胰岛素+OHA。
研究人群的基线特征见表1。30年随访期间（1986-2016），IGT干预组的糖尿病累积发病率为76.9%，NGT组为30.4%，IGT非干预组为91.3%。
表1 不同血糖状态受试者的特征
「糖尿病状态和血糖水平」与癌症发病率的关系：整体研究人群和非糖尿病组
中位27年（IQR：15~30年）随访期间，三组共发现259例（15.2%）癌症病例。其中，胃肠道及肝胆癌131例（50.6%，包括胃肠道癌74例、肝胆胰癌57例），肺癌66例（25.5%），泌尿生殖系统癌35例（13.5%，包括20例妇科肿瘤），其他类型癌症27例（10.4%，包括骨癌、皮肤癌、脑癌、口腔癌和血液系统癌）。
NGT组、IGT组和NDM组的癌症发病率分别为6.06/1000人年、6.77/1000人年和7.18/1000人年（P=0.02）（表1）。
??在整体研究人群中：Cox模型分析表明，校正年龄、性别、BMI、SBP和吸烟状态后，75 g OGTT 1h和2h的血糖水平与癌症发病率显著增加有关（1h：aHR=1.03，P=0.02；2h：aHR=1.03，P=0.02），而非空腹血糖（aHR=1.01，95%CI：0.96~1.07，P=0.69）。关于血糖波动，OGTT 1h和2h的血糖水平每增加1 mmol/L与更高的癌症风险相关（P<0.003）；
??在非糖尿病（NGT和IGT）受试者中：仅2h血糖水平增加与癌症风险相关（P=0.0049），但30年随访中无糖尿病时间与相同校正后的癌症风险呈负相关（增加10年：aHR=0.75，P=0.0002）。对于单纯IGT受试者，空腹和糖负荷后血糖水平升高均与癌症风险无关（表2）。
表2 30年期间血糖相关因素和胰岛素与癌症发生的关系
整个人群的多变量Cox回归分析还显示，基线年龄（aHR=1.07，P<0.0001）、男性（aHR=1.36，P=0.04）和吸烟状态（aHR=1.44，P=0.009）与癌症发病率增加显著相关。校正年龄、性别、BMI和吸烟状态后，糖尿病组患癌风险与癌症发生率显著相关（aHR=1.49，P=0.015）（图1）。然而，进一步校正SBP后，糖尿病组的癌症风险仅略高于NGT组（aHR=1.36，95%CI：0.99~1.88，P=0.06）（表3），尽管糖尿病组的无癌时间比NGT组少7.0年（19.2年 vs. 26.2年，P<0.0001）（表1）。
图1 30年期间NDM组、IGT组和NGT组的累积癌症发病率
表3 所有受试者30年期间发生癌症与高血糖状态的关系
高血糖导致的过早死亡增加可能掩盖了癌症的真正风险：在癌症风险研究中，死亡竞争风险是一个需要考虑的问题。本研究一些结果引起了对该问题的关注。在30年随访中，NGT组、IGT组和NDM组的全因死亡和心血管死亡增加2倍以上（全因死亡：29.6%→45.3%→68.3%；心血管死亡：11.9%→22.4%→34.2%），而三组死亡病例中发生癌症的人数逐渐减少（36.8%→27.2%→18.0%）。此外，NGT组的中位癌症发生年龄（68岁，IQR：57~73岁）与IGT组的死亡年龄（68岁，IQR：62~76岁）重叠，甚至高于NDM组（67岁，IQR：59~71岁）。这些结果高度表明，在IGT和糖尿病患者中，因高血糖导致的过早死亡增加可能掩盖了癌症的真正风险。正如预期，在以全因死亡为竞争风险的Fine-Gray模型中发现，相比NGT组，IGT组（aHR=1.77，P<0.0001）和糖尿病组（aHR=3.34，P<0.0001）的癌症风险明显增加（表3）。
「胰岛素抵抗」、「血浆胰岛素水平」和「进展为糖尿病」与癌症风险的关系：IGT受试者
在单纯IGT组中，OGTT期间的对数转换胰岛素AUC水平与癌症风险显著相关（aHR=2.03，P=0.03）（表2）。此外，在校正年龄、性别、吸烟状态、BMI、SBP和生活方式干预后，多变量Cox分析显示，血浆胰岛素AUC每增加1个标准差（SD）仍与癌症发生风险显著相关（aHR=1.39，P=0.02），Matsuda胰岛素抵抗指数增加1个SD亦如此（aHR=1.41，P=0.02）（表4）。
然而，HOMA-IR与癌症风险无关。值得注意的是，在评估胰岛素AUC或胰岛素抵抗指数与癌症风险之间关系的模型中，进展为糖尿病与癌症风险之间同时存在稳定的显著关联[HR范围：1.87（P=0.001）~2.30（P<0.0001）]（表4）。将进展为糖尿病作为时间相关变量时，对575例IGT受试者进行的Cox模型分析证实了这种关联（HR=2.28，P=0.008）（表2）。
表4 进展为糖尿病和基线时胰岛素抵抗和胰岛素水平增加1个SD对30年期间IGT受试者癌症风险的预测作用
降糖药的使用与癌症风险无关
与未使用这些药物相比，单用胰岛素或口服降糖药及二者联合与癌症发生风险增加均无关（aHR=1.04，95%CI：0.65~1.68，P=0.87）。同样，与单用口服降糖药相比，使用胰岛素或胰岛素+口服降糖药也与更高的癌症风险无关（aHR=0.88，95%CI：0.50~1.57，P=0.67）。
积极的降糖治疗有利于降低癌症风险
在这项基于人群的中国成人前瞻性队列研究中，1985年患有糖尿病或糖尿病前期的受试者在长达30年随访中与癌症风险显著增加有关。在IGT受试者中，胰岛素抵抗、代偿性高胰岛素血症（提示高胰岛素需求）以及进展为糖尿病加速了癌症发生。这表明，对显性糖尿病患者进行适当的降糖治疗，并通过消除糖尿病前期人群的高胰岛素需求来预防或延缓糖尿病发生，可能有利于降低癌症风险。
参考资料：Siyao He,Jinping Wang,Xiaoxia Shen,et al.Cancer and its predictors in Chinese adults with newly diagnosed diabetes and impaired glucose tolerance (IGT): a 30-year follow-up of the Da Qing IGT and Diabetes Study[J]. British Journal of Cancer.https://doi.org/10.1038/s41416-022-01758-x
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